Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

наиболее изученного растения — небольшого сорняка Arabidopsis — уже 25 000. У микроскопических водяных блох обнаружено около 31 000 генов, у риса их, вероятно, около 51 000, а у Trichomonas vaginalis — крошечного одноклеточного организма, вызывающего инфекции в развитых странах, — целых 98 000 генов! Так почему же у нас так мало белок-кодирующих генов — меньше, чем ожидалось, и гораздо меньше, чем у организмов, которые по любым меркам устроены намного проще нас?

Малое число генов преподносит нам еще один сюрприз. Согласно классическим представлениям, главная роль ДНК — через мРНК давать инструкции для синтеза белков. Однако всего 1,2% нашей ДНК реально кодирует нужные нам белки (рис. 2.1). А вот у бактерий, чьи геномы мы хорошо изучили, ситуация прямо противоположная. Почти вся их ДНК (обычно 85–90%) занята кодированием белков. А те немногие участки, которые этого не делают, как правило, расположены прямо перед генами и работают как переключатели, определяющие, когда ген должен включиться или выключиться. Почему же у нас так мало генов, которые к тому же еще и почти не кодируют белки?

Итак, подавляющая часть нашей ДНК — примерно 98,8% — не содержит инструкций по сборке белков. Ее можно условно разделить на две категории: участки между генами и некодирующие участки внутри самих генов. Правда, тут не все так просто. Недавно выяснилось, что у нас примерно столько же «некодирующих» генов, сколько и генов, кодирующих белки. Эти некодирующие гены представляют собой участки ДНК, на основе которых создается РНК, но дальше в белок она не превращается. До сих пор остается загадкой, какая часть этих РНК выполняет важные функции, а какая является просто информационным шумом. Вдобавок ко всему некоторые гены, словно матрешки, спрятаны внутри некодирующих участков других генов.

Что же представляет собой некодирующая ДНК внутри наших генов? Чтобы это понять, давайте вернемся к процессам транскрипции и трансляции — я упустил важную деталь о том, как создается наша мРНК (у бактерий, кстати, все устроено иначе). Помните, мы говорили, что с ДНК снимается однонитевая копия — РНК? Представьте ее как длинную кинопленку. У большинства наших генов эта «сырая» РНК проходит своеобразный монтаж: ее разрезают на куски, некоторые участки вырезают, а остальные склеивают обратно по порядку (неслучайно в научном жаргоне используется термин «сплайсинг» — от английского слова, означающего склейку пленки). Вырезанные участки — интроны — обычно отправляются в клеточную «корзину». А оставшиеся части — экзоны — склеиваются вместе, образуя зрелую мРНК. Именно она содержит инструкции по сборке белка. И тут я должен извиниться за путаницу в терминах. Вы могли бы логично предположить, что удаляемые участки называются экзонами, а те, что остаются в зрелой мРНК, — интронами. Увы, все как раз наоборот. Вот так вот!

Рис. 2.1.Состав генома человека. Лишь крошечная часть ДНК кодирует белки. Бóльшую часть занимают старые, уже неработающие так называемые прыгающие гены (транспозоны) и следы вирусов, когда-то внедрившихся в нашу ДНК. В категорию «прочие» входят: около 0,1% все еще активных прыгающих генов, 0,1% действующих вирусов, регуляторные последовательности, управляющие включением и выключением генов (примерно 0,2%), а также особые участки на концах хромосом (теломеры — 0,1%) и в местах перетяжек хроматид, необходимых для расхождения хромосом при делении клетки (центромеры — 1%). Источник данных: https://sandwalk.blogspot.com/2018/03/whats-in-your-genome-pie-chart.html

Давайте отложим путаницу с названиями и рассмотрим более интересный вопрос: само существование интронов довольно странно. У бактерий их нет вовсе, а у нас их не только много, но они еще и огромны — более 90% типичного человеческого гена составляют некодирующие интроны, которые потом приходится вырезать. Получается любопытный парадокс: хотя белок-кодирующие гены занимают больше четверти нашей ДНК, львиная доля РНК, считанной с каждого такого гена, просто выбрасывается перед сборкой белка. Так зачем же нашим генам столько некодирующей ДНК?

Если мы посмотрим на другие виды, завеса тайны становится плотнее. Для любого генома мы можем измерить, сколько ДНК содержится в межгенном пространстве, каков средний размер интронов и сколько интронов насчитывается у вида. Так мы получаем три независимых параметра, характеризующих величину, которую называем компактизацией генома или, наоборот, раздуванием. У компактного генома в генах небольшое количество интронов, которые малы по размеру, а в межгенном пространстве немного ДНК. Раздутый геном, напротив, имеет множество крупных интронов, а межгенные участки содержат длинные куски ДНК.

На первый взгляд между этими тремя параметрами нет никакой логической связи. Казалось бы, почему бы организму не иметь большие промежутки между генами, но короткие интроны внутри самих генов? Однако, когда мы смотрим на разные организмы — от одноклеточных до растений и животных, — мы видим удивительную закономерность: все три показателя изменяются согласованно. У видов с большим количеством интронов эти интроны обычно оказываются длиннее, да и промежутки между генами у них тоже больше (рис. 2.2). Правда, количество интронов в генах коррелирует с остальными параметрами слабее всего, зато связь между размером межгенных участков и средней длиной интронов просто поразительна.

Рис. 2.2. Взаимосвязь трех независимых параметров размера генома у более чем 400 видов эукариот: логарифма средней длины интронов, их плотности в генах и логарифма общей протяженности межгенных участков. Поясним термины: средняя длина интронов — это их типичный размер в данном геноме; межгенные участки — это вся ДНК между кодирующими генами; а плотность интронов показывает, сколько в среднем интронов содержится в тех генах, где они есть. Источник данных: Lozada-Chavez, I., Stadler, P. F., and Prohaska, S. J. 2018. "Genome-wide features of introns are evolutionary decoupled among themselves and from genome size throughout Eukarya." https://www.biorxiv.org/content/10.1101/283549v1.article-info

Давайте сравним наш геном с геномом пекарных дрожжей — одним из самых хорошо изученных. У дрожжей интроны есть всего в 5% генов, а у нас, наоборот, только 5% генов обходятся без интронов. В среднем в каждом нашем гене около 10 интронов, а у дрожжей, если интрон и встречается в гене, то обычно всего один. Но дело не только в количестве. Средняя длина наших интронов — около 5500 со, что намного больше дрожжевых интронов длиной всего 200 со. А самый длинный наш интрон, который находится в гене ROBO2, и вовсе достигает невероятной длины в 1 160 411 со. Представьте себе: этот единственный интрон длиннее, чем средняя хромосома дрожжей (которых у них всего 16), содержащая 300–400 генов (около 750 000 со)! Неудивительно, что и промежутки между нашими генами гораздо длиннее: в среднем около 10 000 со против примерно