Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

стали жертвами химикатов, загрязненной почвы и воды. И 840 000 умерли из-за антисанитарии. Для сравнения: в том же году от малярии погибло 625 000 человек, от ВИЧ/СПИДа — 1,5 миллиона, а от туберкулеза — 930 000.

Влияние медицины на наши ослабленные гены

На фоне этих проблем рассуждать о редких генетических заболеваниях кажется почти неприличным. И правда, генетика, которой посвящена эта книга, не имеет никакого значения для большинства жителей планеты. Им нужна чистая вода, а не расшифровка генома. И все же генетические и инфекционные болезни часто идут рука об руку. Отбор на устойчивость к паразитам может объяснять, почему некоторые наследственные заболевания так распространены — мы это видели на примере серповидноклеточной анемии. Вот еще пример: из восьми генов, защищающих от лепры, семь связаны с риском воспалительных заболеваний кишечника. Правда, связь эта запутанная. Мутация в гене NOD2 повышает риск болезни Крона, но снижает риск язвенного колита — а ведь оба заболевания относятся к воспалительным болезням кишечника. Точно так же вариант иммунного гена ERAP2 одновременно защищает от тяжелой пневмонии и повышает предрасположенность к болезни Крона. Есть утверждения, что этот же вариант прошел мощный отбор во времена черной смерти, но эти заявления, мягко говоря, спорны.

Как бы то ни было, развитые западные страны вкладывают большие деньги в геномику. И в Великобритании, и в США запущены масштабные проекты по расшифровке геномов сотен тысяч, а то и миллионов людей с последующим сопоставлением генетических данных с их медицинскими картами. Логика проста: генетических болезней у нас множество, и, если мы выясним, какие именно мутации в каких генах их вызывают, появится шанс найти лечение.

Не сомневаюсь, что эти исследования принесут пользу, многие уже принесли. Но если вы относитесь к ним скептически, я вас понимаю: в этих проектах явно прослеживается синдром покорения Эвереста. На вопрос, зачем люди лезут на Эверест, часто отвечают: «Потому что он существует» или «Потому что мы можем». С геномикой та же история — мы можем, и точка. Расшифровка полного человеческого генома еще недавно стоила 2,7 миллиарда долларов, сегодня это рутинная процедура, стоящая 400 долларов. Цены продолжают падать: в феврале 2024 года компания Ultima Genomics представила секвенатор, позволяющий прочитать геном человека менее чем за 100 долларов. Можно также с пониманием отнестись к скепсису по поводу обещаний, которыми сопровождается каждый новый этап исследований. Первый человеческий геном собирались расшифровать, чтобы понять устройство человека и излечить все болезни. Не получилось — да и не могло получиться. Тогда нам объяснили: чтобы выполнить обещания, нужно узнать, какие гены когда работают. Потом оказалось, что нужны геномы множества людей. Затем — данные об экспрессии генов в каждом типе клеток. Я поддерживаю эти исследования, но признаю: рассвет геномной медицины затягивается. Солнце встает, но как-то уж очень неспешно.

Оглядываясь на последние 20 лет прогресса в области генетики, я часто вспоминаю анекдот о юном скауте. Бойскаут идет вечером по улице и видит, как под фонарем какой-то мужчина что-то ищет в траве. Мальчик останавливается и спрашивает: «Сэр, вы что-то потеряли?» «Ключи», — отвечает ему мужчина. Бойскаут тут же бросается ему на помощь. Теперь они вдвоем ползают на карачках под фонарем, прочесывая каждую травинку. Время идет, а ключи всё не находятся. И тут мальчик решает задать вопрос, который напрашивался изначально:

— А где вы их потеряли?

— Там, — отвечает мужчина, указывая на заросли травы вдали от фонаря.

— Так почему же вы ищете их здесь?! — недоумевает скаут.

— Ну как почему? Потому что здесь светло.

Так устроена наука — мы ищем там, где светло, а не там, где потеряли ключи. Иммунолог Питер Медавар метко назвал науку искусством решаемого. Мы беремся за то, что можем решить. Секвенировать геномы мы умеем — просто, точно, дешево. Вот и секвенируем. Хотя ответ на вопрос, как предотвратить большинство преждевременных смертей в мире, вовсе не зашифрован в нашей ДНК.

И все же не спешите со скептицизмом: открытие структуры ДНК неслучайно заняло пятое место в рейтинге прорывов. Наше понимание инфекционных болезней и способность с ними бороться напрямую связаны с технологиями секвенирования, прямыми наследниками открытия структуры ДНК. Именно благодаря расшифровке генома SARS-CoV-2 в январе 2020 года вакцину на основе последовательности шиповидного белка удалось создать за считаные недели. Те же технологии ДНК впервые раскрыли механизмы развития рака и помогли создать лекарства против некоторых его разновидностей. Например, при раке груди секвенирование выявило минимум 13 различных генетических подтипов (назовем их так за неимением лучшего термина). Для некоторых из них уже есть эффективные препараты — как «Герцептин», который работает только против тех 30% опухолей груди, где избыточно активен ген рецептора эпидермального фактора роста HER2. Мы также знаем, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — частая наследственная причина рака груди. Женщина с семейной историей заболевания может сдать генетический тест и узнать свой риск, что позволит принять превентивные меры, вплоть до профилактического удаления молочных желез. Правда, для большинства это неактуально: наследственные формы составляют лишь 5% всех случаев рака груди. В основном рак развивается из-за мутаций, накопившихся в течение жизни.

Понимание того, что генетические болезни делятся на множество молекулярных подтипов, меняет правила игры: теперь мы знаем, что лекарство, спасающее одного пациента, может не помочь другому. Секвенирование миллионов геномов прокладывает дорогу к персонализированной медицине, где лечение выбирают исходя из уникальных — зачастую генетических — особенностей пациента. Герцептин здесь пионер, но пока большинство лекарств действуют по принципу «одно лекарство для всех». В этом контексте критически важная задача — научиться предотвращать нежелательные лекарственные реакции (НЛР). В Великобритании каждая 16-я госпитализация связана с осложнениями от приема медикаментов, эти больные занимают 4% всех коек. Среди госпитализированных побочные эффекты развиваются у 10–20%. И самое страшное: 2% поступивших с НЛР умирают. Вдумайтесь: люди погибают от препаратов, которые должны были их спасти.

И это я привел статистику только по самым тяжелым случаям. Большинству пациентов лекарства просто не помогают. Самые кассовые препараты США эффективны лишь для одного человека из 4. Многие вообще не ощущают никаких изменений. У других после приема препарата появляется легкое недомогание, некритичное, но ощутимое. Недаром к каждому лекарству прилагается простыня с перечислением побочных эффектов и вероятностью их возникновения.

Разная реакция людей на лекарства во многом определяется генетикой. Представьте, как было бы здорово знать заранее, что препарат вам подойдет или как минимум не навредит. И такая возможность есть. Возьмем синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз —