Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

GWAS в действии: новая жизнь старых препаратов

Хотя прорывных лекарств, созданных благодаря GWAS, пока кот наплакал, защитники метода справедливо указывают на его успехи в перепрофилировании существующих препаратов. Пожалуй, именно здесь GWAS принес наиболее значимые плоды. Разработка новых лекарств — дело крайне дорогое и долгое. При перепрофилировании исследователи берут препараты, уже прошедшие проверку на безопасность, и выясняют, не помогут ли они при совсем других заболеваниях. В медицине это называется применением «вне инструкции», или офф-лейбл. Для фармкомпаний это настоящая находка: можно открыть второй рынок для безопасных и эффективных лекарств или дать вторую жизнь препаратам, которые оказались безопасными, но бесполезными для изначально задуманных целей. К слову, виагра (силденафил) разрабатывалась для лечения высокого давления и стенокардии, но обнаружение любопытных побочных эффектов у многих мужчин привело к полному переосмыслению рыночной ниши препарата (с давлением она справлялась неважно).

Методы GWAS дают нам возможность глубже понять механизмы болезней, и именно здесь они могут сыграть решающую роль. Несколько удачных примеров уже накопилось. Возьмем болезнь Крона — воспалительное заболевание кишечника. Исследования GWAS раз за разом указывали на ключевую роль рецептора интерлейкина-23 (IL-23). Это белок, который располагается на мембранах клеток. Когда он встречается со своим партнером — самим интерлейкином-23 — он дает клеткам команду запустить иммунный ответ. Судя по всему, болезнь Крона развивается из-за чрезмерной активности этого иммунного ответа в кишечнике. И действительно, один из сильных сигналов GWAS исходил от мутации в гене рецептора IL-23, которая защищает от болезни Крона. Раз мутация, по-видимому, блокировала передачу сигнала, логично было бы предположить, что лекарство, мешающее взаимодействию сигнальной молекулы с рецептором, тоже может облегчить симптомы.

И тут выяснилось, что два препарата, воздействующие именно на этот механизм, уже разработаны и одобрены. Это синтетические антитела, которые цепляются к IL-23 и блокируют его связывание с рецептором IL-23. Изначально их разработали для лечения псориаза, кожного заболевания. Но после результатов GWAS ученые задались вопросом: а что, если попробовать эти препараты против болезни Крона? Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали — да, по крайней мере один из них отлично работает. Сейчас он официально одобрен для лечения этой болезни (препарат называется устекинумаб, если кому интересно). Кстати, вряд ли случайность, что пациенты с болезнью Крона часто страдают и псориазом — за обоими заболеваниями стоит практически одна и та же генная сеть. Вообще плейотропия — когда одна мутация влияет на несколько болезней сразу — типичная находка в исследованиях GWAS.

Но не стоит думать, что описанная история — типичный сценарий. На самом деле другие попытки превратить находки GWAS в лекарства оказались не такими удачными. Исследования GWAS по гипертонии, например, указывали на неполадки с рецептором витамина D. Однако рандомизированное контролируемое исследование показало: прием витамина D особой пользы не приносит. С шизофренией тоже не все гладко — да, мы теперь гораздо лучше понимаем природу болезни, но это углубленное понимание пока не привело к революции в лечении. К слову, хлорпромазин, созданный в 1950-х годах для лечения шизофрении и прозванный психическим пенициллином, вошел в список 15 важнейших медицинских достижений. И до сих пор ничего принципиально лучше не придумали.

GWAS в действии: оценка генетических рисков

Впрочем, многие критики GWAS утверждают, что первоначальная цель метода — найти гены, ответственные за комплексные заболевания, — фактически заброшена. Вместо этого все переходят на чисто статистический подход: пытаются оценить риск развития заболевания у конкретного человека, учитывая все его генетические варианты в совокупности. Это называется полигенной оценкой риска (PRS), или оценкой генетического риска (GRS). По большому счету для таких подходов неважно, являются ли найденные мутации истинной причиной болезни, — главное, чтобы они позволяли делать прогнозы. Замысел такой: благодаря таким оценкам можно будет предупредить человека, что у него повышенный риск, скажем, сердечных заболеваний. И хочется верить, что это подтолкнет его к более здоровому образу жизни. Многие генетические компании делают серьезные ставки на то, что именно PRS станет следующим прорывом в медицине.

Однако польза от PRS — вопрос спорный. Недавно выяснилось, что полигенная оценка риска ишемической болезни сердца упустила 85% людей, у которых эта болезнь есть. А вот еще более показательные цифры: исследователи проанализировали 926 генетических оценок риска для 310 заболеваний и обнаружили, что они идентифицировали всего-навсего чуть больше 10% людей, у которых болезнь действительно разовьется. При этом у 5% людей тест дает «положительный» результат, но болезнь так и не наступает. По медицинским меркам это откровенно слабые показатели для диагностического теста. Если речь идет о сердечно-сосудистых заболеваниях, то банальный возраст пациента, как справедливо замечают критики, гораздо надежнее подскажет, пора ли выписывать статины. Так что скептики вполне обоснованно призывают людей спуститься с небес на землю и отказаться от завышенных ожиданий от PRS.

И все же в некоторых ситуациях оценка генетического риска может спасти жизнь. Рассмотрим типичную картину: мужчины за 50 часто приходят к врачу с жалобами на проблемы с мочеиспусканием. Они встают по ночам в туалет, начинают чаще туда ходить в течение дня, а напор мочи становится слишком слабым. Часто причина в относительно безобидном увеличении предстательной железы у основания мочевого пузыря. Чем больше она разрастается, тем труднее становится мочиться. Неприятно, конечно, но жизни не угрожает. Вот только у 3,5% мужчин с точно такими же симптомами в течение двух лет разовьется рак простаты. На рак простаты приходится примерно четверть всех новых случаев рака у мужчин — около 52 000 в год в Великобритании (и эта цифра растет на 4% ежегодно). При более ранней диагностике можно было бы предотвратить 10–20% смертей от этого недуга.

Исследования GWAS выявили 269 вариантов генов, связанных с риском рака простаты. На их основе можно рассчитать индивидуальную оценку риска для любого мужчины — чем больше у вас опасных мутаций, тем выше риск. Но можно ли использовать такую генетическую оценку, чтобы понять, кого из мужчин нужно срочно направить на обследование, а кто может спокойно обойтись без дополнительной диагностики? Последние данные из Великобритании внушают осторожный оптимизм. У мужчин с самыми низкими оценками риска (нижние 20%) вероятность развития рака в течение двух лет составила меньше 1%, а у тех, кто попал в верхние 20%, — уже 8,8%. Если учитывать еще и возраст пациента, этот подход оказывается точнее, чем применяемый сейчас анализ на простатический специфический антиген (ПСА). Остается открытым вопрос: не будет ли комбинация генетического тестирования с анализом на ПСА работать еще лучше?

Даже если опираться исключительно на генетические прогнозы, эффект для системы здравоохранения был бы колоссальным. В Великобритании