Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

тогда мы еще не понимали, как ДНК в клетках может перемещаться и обмениваться участками, как гены включаются и выключаются. Во-вторых, мы толком не знали, каким образом те или иные мутации вызывают болезни. В-третьих, мы понятия не имели о побочных эффектах, ни ближайших, ни отдаленных.

Через 18 лет после публикации статьи появились новости о первой успешной генотерапии. Четырехлетняя Ашанти де Сильва родилась без важнейшего фермента — аденозиндезаминазы (АДА). Без него иммунная система практически не работает. Девочку могла убить почти любая инфекция. Лечение выглядело так: взяли рабочую версию гена, встроили в модифицированный вирус и ввели этот вирус в ее клетки. Вирусные «векторы» используют часто, ведь вирусы за миллионы лет эволюции научились проникать в наши клетки. История закончилась успехом. Де Сильва выжила и смогла жить нормальной жизнью.

Энтузиазм, как нетрудно догадаться, зашкаливал. Но радость была преждевременной. Девять лет спустя, в 1999 году, генная терапия, призванная лечить, убила первого пациента прямо во время клинических испытаний. Восемнадцатилетний юноша с мутацией, из-за которой его печень не могла расщеплять аммиак — он накапливался в крови, — умер всего через несколько дней после введения аденовирусного вектора (похожего на вирус простуды) с нормальной версией гена. Его организм ответил на вирусный вектор мощнейшей иммунной реакцией, которая оказалась смертельной. В 2006 году умерли трое из 20 пациентов, проходивших генную терапию сцепленного с X-хромосомой тяжелого комбинированного иммунодефицита. Тогда ДНК вводили в клетки кроветворной системы. Но в нескольких случаях ген встроился в ДНК пациентов так неудачно, что нарушил работу другого гена — LMO2, — и это, судя по всему, спровоцировало рак. Узнав об этом, руководители испытания попросили французские власти прекратить исследование. Они просто не осознавали всех рисков.

Эти неудачи породили серьезную переоценку ценностей, что нисколько не удивительно. Не слишком ли мы поторопились с генотерапией? Не упустили ли мы из виду возможные осложнения, о которых предупреждали Фридманн и Роблин?

И все же, несмотря на неудачи, эта область возродилась. Сейчас в мире идет почти 3000 клинических испытаний генной терапии, а FDA США рассчитывает в 2025 году одобрить от 10 до 20 генных препаратов [2]. Одну из главных проблем — иммунную реакцию на сам вектор — удалось в значительной степени решить. Новыми звездами стали аденоассоциированные вирусы (ААВ). Они выглядят довольно безопасными и обеспечивают долгосрочную работу нужного гена. Но стоило мне написать эти слова, как появилось сообщение о смерти двух детей от острой печеночной недостаточности после генной терапии спинальной мышечной атрофии препаратом «Золгенсма», где использовался ААВ-вектор с прицелом на печень. Печеночная недостаточность — известный побочный эффект лечения, встречающийся примерно у трети пациентов.

Первыми, кому помогла генотерапия, стали люди с наследственной слепотой. Глаз — замкнутая система, поэтому работать с ним гораздо безопаснее, чем со многими другими тканями. Можно ввести вирус с геном в заднюю камеру глаза, и он там и останется. Это делает терапию намного безопаснее, что привлекает разработчиков лекарств. В 2018 году в Европе одобрили «Лукстурну» для лечения наследственной слепоты, вызванной мутациями в гене RPE65. Из-за них светочувствительные клетки постепенно гибнут. Когда этим клеткам дали «правильную» версию гена, зрение начало улучшаться уже через 30 дней после инъекции. Тогда это был самый дорогой препарат в мире — за курс лечения пришлось бы заплатить 850 000 долларов.

Без слез, конечно, на цену не взглянешь. Высокая стоимость лечения стала еще одним препятствием для развития генотерапии. В 2012 году в ЕС одобрили генную терапию редкого заболевания — дефицита липопротеинлипазы. Но препарат стоил миллион евро, и его назначили всего одному пациенту, поэтому в 2017 году производитель отозвал лекарство с рынка. Производить такие лекарства просто невыгодно. Даже если теоретически генотерапию можно применить для лечения любого редкого моногенного заболевания, неясно, окупятся ли когда-нибудь затраты, ведь каждое из них встречается крайне редко. Логично предположить, что производство средств от более распространенных заболеваний вроде серповидноклеточной анемии и муковисцидоза экономически выгоднее для фармкомпаний.

Думаю, вас не удивит, что генную терапию уже разрабатывают и для гемофилии A, и для гемофилии B. В 2022 году Европейское агентство лекарственных средств выдало условное разрешение на продажу «Роктавиана» — препарата против гемофилии A. Правда, подходит он не всем. Поскольку это ААВ-вектор, у пациентов не должно быть антител к вирусному вектору, иначе не избежать тяжелейших иммунных реакций. Кроме того, у некоторых больных выработался иммунный ответ на фактор VIII — им препарат тоже противопоказан. Суть лечения такова: вектор доставляет ген в печень, и пациент начинает производить собственный фактор VIII. Спустя два года после лечения частота кровотечений снижается на 85%, а 128 из 134 пациентов-мужчин перестают нуждаться в заместительной терапии. В качестве побочного эффекта возможно повреждение печени, но его можно контролировать кортикостероидами.

Похожие достижения есть и с гемофилией B. В конце 2022 года американская FDA одобрила «Хемдженикс» (также известный как этранакоген дезапарвовек) в качестве лекарства от гемофилии B, курс лечения стоит всего 3,5 миллиона долларов. Копия гена фактора IX упакована во все тот же аденоассоциированный вирусный вектор, который отправляется в печень. В исследовании с 54 пациентами уровень фактора IX достиг почти 40% от среднего «нормального» показателя, который и сам варьируется от 50% до 150% нормы. Сорок процентов — это уже легкая гемофилия. Лечение действительно привело к снижению потребности в заместительных инфузиях, а эпизоды кровотечений сократились более чем вдвое. В другом испытании практически все пациенты (94%) полностью избавились от необходимости в инфузиях.

Но не все так радужно. У пациентов наблюдались побочные эффекты: гриппоподобные симптомы, усталость, общее недомогание. Да и помогло лечение не всем. У одних пациентов уровень рос едва заметно (5–10% от нормы), зато у других превышал средние нормальные значения. Почему такой разброс — загадка. И как в случае с терапией фактором VIII, препарат подходит не всем — особенно он противопоказан пациентам с ингибиторами к фактору IX.

«Хемдженикс» не единственный препарат против гемофилии B. Есть еще LT180a — тоже ААВ-вектор, нацеленный на печень и несущий фактор IX. Результаты ранних испытаний, опубликованные в 2022 году, показывают хорошую переносимость этого лекарства, правда, пациентам приходится давать иммуносупрессоры для подавления иммунной реакции. Спустя полгода уровень фактора IX вырос у девяти из 10 пациентов, однако побочные эффекты в той или иной форме возникли у всех.

А как насчет серповидноклеточной болезни? При этом заболевании тяжелая форма развивается у носителей двух копий мутантного гена — идеальный кандидат для генотерапии. Здесь используют несколько иной подход. Напомню: болезнь вызвана единственной мутацией в гене бета-глобина. Интересно,