Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

что во внутриутробном периоде мы производим не бета-глобин, а родственный белок — гамма-глобин. По мере развития ген BCL11A отключает гамма-глобин, и мы переключаемся на бета-глобин. А что, если снова включить фетальный гамма-глобин, снизив уровень BCL11A или заблокировав его репрессорное действие? Повысится ли уровень гамма-глобина настолько, чтобы компенсировать дефектный бета-глобин? С помощью технологий редактирования генов CRISPR (о которых шла речь в шестой главе) исследователи удалили участок ДНК, служащий «выключателем» для BCL11A в предшественниках клеток крови. В результате у пациентов действительно начал вырабатываться гамма-глобин. Клинические испытания недавно завершились, и препарат «Касгеви» в конце 2023 года одобрили в Великобритании и США (в ЕС — в начале 2024 года). Это означает, что лекарство эффективно и безопасно, но необязательно окупится. Весной 2024 года правительство Великобритании не рекомендовало финансировать его производство для лечения серповидноклеточной болезни из-за высокой стоимости (в США — более двух миллионов долларов за курс лечения). Однако уже в августе 2024 года власти страны одобрили ограниченное финансирование «Касгеви» для лечения другого заболевания — трансфузионно-зависимой бета-талассемии. При этой болезни тоже возникает дефект в гене бета-глобина, и пациентам — как ясно из названия — требуются постоянные переливания крови (каждые три–пять недель). В ходе ранних испытаний больше 90% больных бета-талассемией обходились без переливаний минимум год после лечения.

«Лифгения» — еще один препарат генной терапии, одобренный FDA в декабре 2023 года. Здесь используется более «классический» подход: вирусный вектор несет модифицированную версию бета-глобина, которая противодействует серповидности. Правда, на упаковке есть предупреждение в «черной рамке» — оно сообщает, что у нескольких пациентов после терапии возник рак крови.

Hic sunt dracones: подводные камни генотерапии зародышевой линии

Можно не сомневаться, что генотерапия в том или ином виде станет спасением для людей с моногенными заболеваниями. Но давайте кое-что проясним: речь идет о лечении только самого пациента. Это называется соматической терапией, и детям пациента она ничего не даст, они не получат «исправленных» генов. Совсем другое дело — терапия зародышевой линии. Тут речь о корректировке генов прямо в эмбрионах ЭКО. И вот в чем принципиальная разница: при соматической терапии мы лечим конкретного человека и только его, а люди, выросшие из отредактированных эмбрионов, передадут исправленные гены своим детям, внукам и так далее. Терапия зародышевой линии — это уже игра с генофондом человечества.

И все же, несмотря на серьезнейшие этические проблемы подобного лечения, кое-кто уже решился на такой шаг. В ноябре 2018 года — прямо накануне Международного саммита по редактированию генома человека — исследователь Хэ Цзянькуй выложил на YouTube видео, в котором заявил, что с помощью технологии CRISPR отредактировал несколько эмбрионов, зачатых от ВИЧ-инфицированных отцов. Он также сообщил о рождении близнецов (им дали имена Лулу и Нана) с измененной версией гена CCR5. Существует определенный вариант мутации этого гена (CCR5-delta 32), который защищает от ВИЧ, — именно его и пытались воссоздать при редактировании эмбрионов. Важный момент: речь шла о редактировании гена, то есть изменении уже существующего гена, а не о введении совершенно нового. Но и то и другое относится к генотерапии.

Реакция на это заявление прекрасно показала, как легко генотерапия может обернуться полным хаосом. Китайские СМИ поначалу с гордостью трубили о великом научном прорыве. Попробуйте сейчас найти эти заголовки в Google — не получится: их быстренько подчистили. А в научном сообществе разразился настоящий скандал. И дело не только в завесе секретности вокруг работы Хэ, проблем было куда больше. Большинство ученых считает, что ВИЧ-инфекция сегодня — недостаточно серьезное заболевание, чтобы оправдать генетические манипуляции с эмбрионами. Существуют четкие критерии для подобных вмешательств, и главный из них — наличие «серьезной медицинской проблемы, не имеющей альтернативного решения». Под эти критерии подпадают лишь несколько заболеваний: болезнь Хантингтона, муковисцидоз и болезнь Тея–Сакса — возможно, к ним добавят семейную форму болезни Альцгеймера. ВИЧ в этот список не входит, для него существуют эффективные методы лечения. Но Хэ думал иначе и, судя по документам, считал свою работу «более значимой, чем открытие ЭКО».

Как бы то ни было, практически все специалисты сходятся в одном: технология попросту не готова, даже если отбросить все этические вопросы. У CRISPR есть неприятная особенность — он воздействует не только на нужный ген, но и на другие участки ДНК, вызывая непредсказуемые нецелевые эффекты. Как тут можно гарантировать принцип «не навреди»? Более того, когда химический коктейль CRISPR вводят в несколько клеток, не все они реагируют одинаково — какие-то изменяются, какие-то нет, и изменения у всех разные. Хэ работал с эмбрионами на одноклеточной стадии, но есть данные, что некоторые эффекты проявились уже после деления клеток. В результате эмбрион может превратиться в мозаику из разных клеток, и ребенок все равно останется уязвимым к ВИЧ. Но даже если бы удалось избежать нецелевых эффектов, мутация CCR5 влияет не только на устойчивость к ВИЧ. Она затрагивает и работу мозга — у мышей с выключенным геном улучшается память, а люди с такой мутацией быстрее восстанавливаются после инсульта. Вся ирония ситуации в том, что сразу после выступления Хэ на конгрессе следующий докладчик рассказывал о том, каким должен быть путь к терапии зародышевой линии, почему мы к ней еще не готовы и какие препятствия предстоит преодолеть.

Хэ попал в список «Новаторов» среди 100 самых влиятельных людей года по версии журнала Time. Но вместо Нобелевской премии (на которую он, судя по документам, рассчитывал) его ждали увольнение и три года тюрьмы. Какие выводы можно сделать из этой истории? Многие считают Хэ ученым-одиночкой, ослепленным тщеславием, а его эксперименты — безответственными, преждевременными и опасными. Сто двадцать два китайских ученых назвали его работу безумием и заявили, что она нанесла серьезный удар как по развитию науки в Китае, так и по ее международной репутации. Другие, впрочем, видят в нем жертвенного агнца. Сегодня терапия зародышевой линии запрещена более чем в 70 странах. Но ходят слухи, что кое-где эксперименты продолжаются.

Безопасные гавани: на стыке эволюции и генной терапии

Даже соматическая терапия заставляет задуматься: а не играем ли мы с огнем? Некоторые методы генотерапии предполагают встраивание новой ДНК прямо в геном пациента. С препаратом «Хемдженикс» дело обстоит иначе, но есть альтернативные подходы, где терапевтический ген помещают в вектор, который не только доставляет ген в клетку, но и встраивает его в ДНК пациента. Система с поэтичным названием «Спящая красавица» — как раз такой переносчик, и сейчас ее активно исследуют как способ лечения гемофилии. Тут есть о чем