Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

Проблема горизонтальной плейотропии — так это называется — пока не решена окончательно. Один из подходов — использовать множество мутаций в разных генах в расчете на то, что искажения уравновесятся: если мутации одного гена завышают эффект, найдутся другие, которые его занижают.

С простыми болезнями все понятнее

Метод GWAS переживает настоящий бум — во многом благодаря мощным инструментам исследования, — но пока рано говорить о революции в здравоохранении. Да, есть отдельные успехи: где-то прояснили причины болезни, где-то нашли новое применение старым лекарствам, где-то открыли перспективы для персонализированной медицины. Но солнце, как я уже говорил, встает медленно. Взять то же перепрофилирование лекарств: проблема в том, что у многих заболеваний нет единственной мишени, слишком уж они сложные во всех смыслах. Любопытно, что GWAS указал на путь IL-23, а потом нашелся пациент с симптомами болезни Крона, у которого она оказалась простым моногенным расстройством. Возможно, рецептор IL-23 не просто один из множества сигналов, а ключевое звено всего механизма. Пока непонятно, найдутся ли для других комплексных болезней такие же изящные решения — одногенные или хотя бы затрагивающие один биологический путь. К тому же у многих комплексных заболеваний нет единого сценария развития. Рак груди — это не одна болезнь, а целый спектр. Похожая история с преэклампсией: когда мы с коллегами изучали, какие гены активны в плацентах женщин с этим осложнением беременности, выяснилось, что это не одно заболевание, а минимум три разных состояния.

На фоне такой запутанности солнце, вероятно, быстрее взойдет над простыми болезнями, теми, где действует формула «один ген — одна болезнь». Если мы знаем проблемный ген и виновные мутации, в нашем распоряжении целый спектр терапевтических подходов, а новые могут вот-вот появиться на горизонте. Мы располагаем множеством способов противостоять естественному отбору, который обременил нас грузом мутаций.

Царская болезнь

Чтобы понять, какие у нас есть возможности, рассмотрим болезнь, которая мучает человечество тысячелетиями, — гемофилию, нарушение свертываемости крови. Еще в X веке арабский хирург аз-Захрави описывал семьи, где мальчики умирали от кровотечения после пустяковых травм. В Талмуде сказано: не делайте обрезание мальчику, если его братья умерли от осложнений этой процедуры. Сегодня мы знаем, что гемофилия — это не одна болезнь, а целая группа заболеваний. И что важно, каждая ее разновидность связана с мутацией всего в одном гене. Самая частая форма — гемофилия А — охватывает 80–90% всех случаев и встречается у одного из 5000–10 000 новорожденных мальчиков. Она возникает из-за мутаций в гене фактора VIII. Гемофилия B поражает одного из 25 000 новорожденных мальчиков и связана с геном фактора IX. Существуют и другие типы: гемофилия C (мутации в факторе XI), болезнь фон Виллебранда (мутации в гене фактора фон Виллебранда), парагемофилия (мутации в факторе V). Мы сосредоточимся на типах А и В как самых распространенных.

Важное уточнение: хотя при гемофилии затронуты разные гены, это не делает ее комплексным заболеванием. При комплексных болезнях множество генов работают сообща и каждый вариант болезни возникает из своей уникальной комбинации мутаций в разных генах. С гемофилией все иначе: каждый тип болезни вызван поломкой в одном-единственном гене, просто при разных типах гемофилии сломаны разные гены.

Всех гемофиликов объединяет одна беда: у них плохо сворачивается кровь. Когда мы получаем порез, рвутся кровеносные сосуды — трубопровод, по которому течет наша кровь. В этот момент включается система свертывания — тонко настроенный механизм, который латает пробоину в сосуде. Это как если бы водопровод в вашем доме умел сам себя чинить изнутри, стоит вам случайно пробить трубу гвоздем. Система должна быть идеально сбалансирована: не хотелось бы, чтобы кровь сворачивалась без надобности — тромбы могут закупорить сосуды в легких, например. Но когда свертывание нужно, оно должно начинаться мгновенно. Сдвинь баланс в любую сторону, и преждевременная смерть не заставит себя долго ждать.

Природа решила эту задачу элегантно: факторы свертывания постоянно циркулируют в крови, но находятся в спящем режиме. Специальные ингибиторы не дают им активироваться без причины и запустить образование тромба. Но как только сосуд повреждается, срабатывает тревога и начинается так называемый каскад свертывания. Активируется первый белок в цепи, он пробуждает второй, тот — третий, и понеслось. Отсюда и название «каскад». В итоге образуется волокнистый белок фибрин, который и затыкает пробоину. У каждого белка в каскаде есть название — большинству просто присвоили номера: фактор VIII, фактор IX. Если хотя бы одно звено каскада выпадает — например, из-за мутации в соответствующем гене — вся цепочка рушится. Результат — гемофилия.

Умеренная и тяжелая формы гемофилии чаще всего возникают у мальчиков, причем обычно это типы А или В, ведь гены факторов VIII и IX расположены на X-хромосоме. У мужчин X-хромосома только одна, поэтому достаточно одной мутантной копии любого из этих генов — и болезнь обеспечена. Женщины с мутантной копией на одной X-хромосоме и нормальной на другой остаются здоровыми (хотя иногда у них развиваются легкие формы заболевания).

Женщины-носительницы могут оставаться здоровыми, но передавать мутацию потомкам — так болезнь путешествует через поколения. И все же треть случаев гемофилии А и В — это спонтанные мутации, возникшие у самого больного. Красноречивое напоминание о том, как часто мы мутируем. Остальные получают мутацию от матерей-носительниц. Гемофилию недаром прозвали царской болезнью: в XIX–XX веках ее носительницами были многие представительницы европейских королевских семей, и половина их сыновей наследовала роковую мутацию. Британская королева Виктория передала ее двум дочерям из пяти — Алисе и Беатрисе, которые разнесли мутацию по королевским дворам Испании, Германии и России. Младший сын Виктории, принц Леопольд, герцог Олбани, болел гемофилией и умер в 30 лет после падения — простой удар головой привел к фатальному кровоизлиянию в мозг. И ему еще повезло: до появления первых методов лечения в 1960-х годах больные гемофилией в среднем доживали лишь до 11 лет. Исследование останков Романовых, расстрелянных в ходе Гражданской войны в России, выявило у них более редкий тип В — мутацию в факторе IX. Этот тип еще называют болезнью Кристмаса — по фамилии пятилетнего Стивена Кристмаса, первого описанного пациента. Забавное совпадение: статью о нем напечатали в рождественском номере British Medical Journal.

Так что же делать с гемофилией? Раз мы знаем причины, решение напрашивается само: тем, кому не хватает белка фактора VIII, дать больше фактора VIII, а тем, кому недостает фактора IX, — добавить его. Такой же подход работает при многих метаболических заболеваниях. Кстати, все человечество находится в схожем положении: