Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

терапевты ежегодно выписывают около 800 000 направлений на обследование по подозрению на рак простаты. Если добавить к диагностике данные PRS, примерно 320 000 мужчин могли бы спокойно избежать направления на обследование (а это и неприятные процедуры, и лишние переживания), зато 160 000 получили бы ускоренную диагностику. Но пока это все только планы. Свежий обзор всех способов применения полигенных оценок риска показал: да, перспективы есть, но реальную клиническую пользу еще предстоит доказать — пока ни один метод себя не оправдал. Будем следить за развитием событий.

GWAS в действии: выявление истинных причин болезней

Представим, что я хочу выяснить: снижает ли некое лечение — назовем его веществом X — риск развития заболевания, скажем, рака толстой кишки. Я мог бы провести наблюдательное исследование. Для этого нужно проверить, реже ли болеют раком толстой кишки люди, принимающие вещество X в качестве добавки. Допустим, выясняется, что среди принимающих добавку рак встречается реже (вещество X — плод моего воображения, так что не спрашивайте, что это за чудо-препарат). Как думаете, можно ли считать это убедительным доказательством того, что вещество X защищает от рака?

Конечно, вещество и правда может защищать от рака, но это лишь один способов интерпретации полученных мной вымышленных данных. Есть куча других. Возможно, заболевшие раком бросили принимать добавку, заподозрив в ней виновника своей болезни. Эта обратная причинность породит ту же самую корреляцию. А может, все еще проще: те, кто пьет вещество X, — это люди, помешанные на здоровом образе жизни. Они и спортом занимаются, и питаются правильно. Вполне вероятно, что их защищает от рака что-то совсем другое — скажем, отказ от красного мяса, — а вещество X тут вообще ни при чем. Все эти скрытые факторы только запутывают. Подобные головоломки с причинно-следственными связями — вечная головная боль наблюдательных эпидемиологических исследований.

Лучший способ разрубить гордиев узел причинности — провести рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Людей случайным образом делят на группы: одним велят принимать вещество X, другим — нет. Все остальное распределяется случайно. В группе с веществом X кто-то не ест мясо — тогда и в контрольной группе будут вегетарианцы. Если в группе вещества X рак толстой кишки встречается реже, можно уверенно говорить о причинно-следственной связи: мы устранили и искажающие факторы, и проблему обратной причинности. Именно РКИ не раз опровергали выводы наблюдательных исследований, взять хотя бы историю с витаминами или заместительной гормональной терапией.

Анализ качественно проведенных РКИ остается золотым стандартом для установления причинности, но провести такое исследование удается не всегда. Иногда это непрактично, неэтично или и то и другое сразу. Представьте: вы хотите изучить влияние алкоголя на продолжительность жизни. Не станете же вы случайным образом отбирать младенцев и предписывать одним никогда не прикасаться к спиртному, а другим — сколько именно выпивать. И вот на фоне успехов GWAS родился оригинальный подход. Идея проста: если мы знаем, что определенные мутации влияют на уровень какого-то показателя, то можем использовать законы менделевского наследования для «рандомизации» этого воздействия (то есть мутации) среди людей. Метод так и называется — менделевская рандомизация (МР).

Преимущество работы с мутациями в том, что они исключают обратную причинность. Рак толстой кишки может заставить человека отказаться от вещества X, но никакая болезнь не способна изменить ДНК, с которой вы родились. Также менделевская рандомизация устраняет искажающие факторы вроде повышенной заботы о здоровье. И в отличие от попыток вспомнить, сколько алкоголя человек выпил за всю жизнь, мутации можно определить легко и точно. Благодаря исследованиям GWAS генетические данные теперь доступны для больших, хорошо изученных групп населения — это уже рутинная практика.

Менделевская рандомизация стала популярным инструментом для поиска истинных причин болезней и проверки эффективности лечения. Показательный пример: наблюдательные исследования связывали уровень C-реактивного белка с ишемической болезнью сердца. Но есть ли здесь причинная связь? Благодаря GWAS исследователи нашли мутации, влияющие на уровень C-реактивного белка (СРБ). Затем они сравнили носителей разных вариантов — тех, у кого мутации повышают СРБ, и тех, у кого понижают. Результат: никакой связи с развитием болезней сердца. Значит, изначальная корреляция объяснялась чем-то другим. Зато тот же метод убедительно доказал другое: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) не просто ассоциирован с болезнями сердца — он их непосредственно провоцирует.

Метод отлично подходит и для изучения того, как наше поведение влияет на здоровье. Например, наблюдательные исследования выявили связь между употреблением алкоголя и повышенным давлением. Но тут столько возможных искажений, что не разберешь: вызывает алкоголь повышенное давление или просто сопутствует ему? Ведь любители выпить часто ведут нездоровый образ жизни в целом — переедают, налегают на соленое и жирное. Полноценное РКИ здесь не проведешь. На помощь приходит ген ALDH2, мутации которого резко меняют отношение к алкоголю. Если вы получили две мутантные копии гена, вам и от рюмки спиртного станет плохо, так что алкоголь вы обходите стороной. Сравнивая носителей разных вариантов гена — «генетических трезвенников» и «генетических выпивох» — мы автоматически избавляемся от всех посторонних факторов и можем точно сказать: дело в алкоголе или в чем-то еще? Менделевская рандомизация дала четкий ответ: связь настоящая. Алкоголь действительно повышает давление.

В описанных примерах использовались мутации в одном гене, которые сильно влияют на ключевой показатель (уровень СРБ, потребление алкоголя). Но в принципе можно использовать и множественные предикторы риска, найденные через GWAS, даже если мы не знаем точно, что эти мутации напрямую вызывают изменения, — главное, чтобы они хорошо предсказывали результат. Более того, можно обратить себе на пользу тот факт, что определенный признак предсказывается множеством мутаций в разных генах. Например, нам известны девять мутаций в шести генах, связанных с уровнем ЛПНП. Мы можем присвоить каждому человеку балл — его генетически обусловленный уровень ЛПНП — на основе того, какие варианты этих шести генов он несет. Если ЛПНП действительно влияет на риск ишемической болезни сердца, то с помощью менделевской рандомизации можно рассчитать, насколько возрастает риск болезни сердца с каждой единицей повышения ЛПНП при длительном воздействии. И действительно, анализ подтверждает мощную причинно-следственную связь между уровнем ЛПНП и болезнями сердца.

Впрочем, метод не лишен изъянов. Менделевская рандомизация дает сбой, если мутация влияет на другие биологические пути, которые тоже связаны с болезнью. Что, если мутации в ALDH2 напрямую воздействуют на давление и алкоголь тут вообще ни при чем? Тогда метод привел бы нас к ложным выводам о связи алкоголя с давлением. Нужна четкая, однозначная связь между мутацией и изучаемым показателем (в нашем случае — потреблением алкоголя), без побочных эффектов.