Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости - Лоуренс Херст

редкие, но страшные осложнения приема некоторых лекарств, в том числе антиретровирусных препаратов. Кожа покрывается волдырями и начинает отслаиваться пластами. Все настолько серьезно, что таких пациентов лечат в ожоговых центрах. При токсическом некролизе боль такая невыносимая, что многие молят о смерти. И часто их мольбы оказываются услышанными. Эти состояния редки, но главное — их можно предотвратить. Причем без всяких передовых технологий. Определенные варианты генов повышают риск развития этих синдромов. В азиатских популяциях такие варианты распространены шире (у 8% тайваньцев, к примеру). Тест стоит считаные доллары: выявил опасную мутацию — не назначай препарат-триггер. В 2011 году доктор Чонлафат Сукасем из бангкокской больницы Раматибоди предложил гениально простое решение: проводить скрининг на лекарственные реакции и заносить результаты в «фармакогенетическое удостоверение», фиолетовую карточку размером с кредитку, которую пациент может всегда носить с собой и при необходимости показать врачу. В Таиланде благодаря этому частота заболеваемости синдромом Стивенса–Джонсона и токсическим некролизом резко снизилась.

Иногда вопрос заключается не в том, назначать препарат или нет, а в подборе правильной дозы лекарства. Эффективность варфарина — препарата для разжижения крови — сильно зависит от уровня белка CYP450 у конкретного пациента. Подсчитано, что индивидуальный подбор дозы мог бы предотвратить 17 000 инсультов в США и избавить систему здравоохранения страны от 40 000 обращений в отделения неотложной помощи. Исследование клиники Майо подтвердило: персонализированная дозировка способствует снижению числа госпитализаций примерно на 30%.

Все сложно

Можно было бы долго перечислять другие прорывы генетики — взять хотя бы экспресс-диагностику метаболических болезней из второй главы. Но что от этого толку, если я не отвечу на вполне логичный вопрос: почему заря геномной медицины разгорается так медленно и что ждет нас впереди? Почему генетические болезни так упорно сопротивляются лечению?

Одна из причин — сложность. Причем сложность во всех смыслах: и в обыденном — клетки и организмы устроены невероятно сложно, — и в техническом. Генетические заболевания человека делятся на две группы: менделевские и комплексные. При менделевских болезнях все решает мутация в одном-единственном гене: есть мутация — есть болезнь. Так устроены серповидноклеточная анемия, муковисцидоз, болезнь Хантингтона: одна мутация, один ген, одна болезнь. К счастью, синдромы Стивенса–Джонсона и токсический некролиз тоже попадают в эту категорию, достаточно проверить один генетический вариант, чтобы предсказать опасную реакцию. При менделевских заболеваниях, проследив родословную семьи, можно увидеть классическую картину наследования: если у родителя одна копия гена нормальная, а другая мутантная, то мутацию унаследует ровно половина детей.

Комплексные заболевания устроены совершенно иначе, в них участвует множество генов, и у каждого есть как мутантный, так и нормальный вариант. По этой же причине их называют полигенными, что буквально означает «многогенные». Похожим образом устроены и различия в росте между людьми: они во многом определяются генетикой, но за них отвечают небольшие эффекты мутаций в нескольких сотнях, а то и тысяче генов. Так же обстоят дела со многими заболеваниями человека. За исключением болезни Хантингтона, практически все неврологические расстройства — шизофрения, биполярное расстройство, аутизм — относятся именно к таким сложным заболеваниям. К этой же категории принадлежат воспалительные заболевания кишечника вроде язвенного колита и болезни Крона, а также диабет второго типа и ревматоидный артрит. Вдобавок все эти состояния могут иметь существенные негенетические компоненты. Теперь мы знаем, например, что для развития рассеянного склероза необходимо предварительное инфицирование вирусом Эпштейна–Барр, вызывающим инфекционный мононуклеоз. Когда сочетаются факторы среды и генетическая сложность, разобраться в таких заболеваниях и найти способы их лечения становится невероятно трудно.

Но прежде чем двигаться дальше, замечу, что терминология тут довольно нелепая. Мутации в генах, отвечающих за комплексные заболевания, тоже наследуются по законам Менделя. Поэтому честнее было бы называть их простыми и комплексными заболеваниями, а не менделевскими и комплексными. Так я и буду делать.

Когда дело доходит до комплексных заболеваний, найти виновные мутации и что-то с ними сделать становится, как бы это сказать, сложно. Впрочем, технологии анализа ДНК произвели настоящую революцию в понимании таких болезней. С 2007 года бурно развивается полногеномный поиск ассоциаций, сокращенно GWAS. Принцип GWAS прост как дважды два. Набираете кучу людей, одних с интересующим вас заболеванием, других без него (это называется методом случай–контроль). Затем выясняете, какие мутации есть у представителей обеих групп. Мутации, которые лежат в основе болезни или находятся на той же хромосоме рядом с причинными, должны чаще встречаться у людей с изучаемым заболеванием. Так мы получаем корреляцию между комплексной болезнью и определенными наборами мутаций. Чем больше выборка — больше людей, больше мутаций, — тем мощнее исследование GWAS. Отсюда и стремление секвенировать сотни тысяч или даже миллионы геномов (и дело тут не только в синдроме покорения Эвереста).

К настоящему моменту проведено почти 6000 исследований GWAS, охвативших более 3000 заболеваний, но вопрос о воспроизводимости результатов остается открытым: если провести то же исследование на другой группе людей, найдем ли мы те же самые гены? Кое-какие стабильные результаты все-таки получены. Скажем, ген FTO постоянно выскакивает в исследованиях ожирения, а PTPN22 — когда изучают аутоиммунные расстройства. FTO вообще один из редчайших случаев, когда мы точно понимаем, что делает ген, как именно мутации нарушают его работу и почему это приводит к ожирению. Но тут всплывает другая загвоздка: исследования GWAS проводят в основном на белых европейцах. Можно ли переносить эти результаты на остальное человечество — вопрос, который обычно остается без ответа. Правда, сейчас ученые пытаются расширить географию и включить в исследования другие группы населения.

Допустим, благодаря GWAS мы нашли мутации, которые чаще встречаются у людей с определенными заболеваниями. Если мы хотим копнуть глубже, придется решить непростую задачу: выяснять, какие из этих мутаций действительно вызывают болезнь и каковы их функциональные последствия. Разобраться в цепочке причин и следствий бывает чертовски сложно. Бывает, например, что мутация в одном гене проявляет себя не через нарушение работы этого самого гена, а меняя транскрипцию соседнего. Впрочем, мы всё лучше понимаем, какие мутации способны нарушать экспрессию генов (то есть транскрипцию) и сплайсинг. Работа, как говорится, кипит. Но в случае подавляющего большинства «находок» GWAS мы до сих пор не имеем ни малейшего представления о том, как они работают и действительно ли являются причиной заболевания.

По сути, все это только первая фаза: понять природу болезни. Пока что именно здесь, а не в разработке лекарств, GWAS-исследования добились наибольших успехов. Это мощный инструмент для выдвижения новых проверяемых гипотез о том, как развиваются генетические заболевания. И все же результаты GWAS могут приносить вполне ощутимую пользу. Рассмотрим три конкретных