Почему мы умираем: Передовая наука о старении и поиск бессмертия - Венки Рамакришнан

Прежде всего то, что геронтология из малопопулярной социальной науки, отвергаемой серьезными учеными-биологами, превратилась в одно из основных направлений естественно-научного поиска – отчасти из-за необходимости каким-то образом решить проблему стареющего населения в развитых странах, уже обретающую актуальность и во всем остальном мире. В результате сегодня мы гораздо лучше разбираемся в сложных биологических механизмах старения. Один из таких механизмов – репарация ДНК – является основополагающим для старения, но сейчас гораздо шире используется для борьбы с онкологическими заболеваниями, чем со старостью. И практически любой другой механизм старения также становится мишенью терапевтического воздействия, направленного на замедление или обращение старения вспять. Многие из них мы обсуждали на страницах этой книги в соответствующих разделах, но некоторые направления кажутся особенно перспективными – и, что закономерно, привлекают больше инвестиций.

Одним из таких наиболее перспективных подходов является предотвращение накопления с возрастом «плохих» белков и других молекул: либо путем их распознавания и удаления, либо с помощью замедления или изменения программы производства белков таким образом, чтобы организм сам мог справиться с этим балластом. Таким действием обладают препараты, имитирующие эффект сокращения калорийности рациона, а наиболее активно разрабатываются те из них, которые воздействуют на TOR, такие как рапамицин и его аналоги, а также другие, например лекарство от диабета метформин, механизм действия которого пока не до конца понятен. Другая область, в которой ведутся активные исследования, – это витаминоподобные предшественники НАД и другие питательные вещества, которые необходимо восполнять с возрастом. Есть препараты, нацеленные[396] на сенесцентные клетки – источник воспаления и сопутствующих ему проблем, а есть такие, которые направлены на выявление содержащихся в молодой крови белков, так или иначе замедляющих старение.

Наибольший интерес сегодня вызывает перспектива[397] репрограммирования клеток. В главе 10 вы уже читали о том, как ученые используют кратковременное воздействие факторов Яманаки на клетки, чтобы омолодить живой организм и минимизировать риск заболевания раком. Первые результаты этой методики оказались настолько многообещающими, что вокруг нее появилось огромное количество молодых высокотехнологичных компаний. Одна из них – Altos Labs, которая наняла в качестве консультанта самого Синъя Яманаку. Терапия стволовыми клетками уже тогда стала важной областью биотехнологии, поскольку открывала возможность регенерации поврежденных тканей и восстановления функций органов. У многих подобных компаний уже был опыт в репрограммировании и получении разных типов стволовых клеток, и сегодня эти предприятия влились в ряды торговцев молодостью. Впрочем, на терапию с помощью стволовых клеток пациенты охотнее соглашаются, когда лечатся от серьезных заболеваний, например для замены поврежденной после инфаркта сердечной мышцы или для восстановления клеток поджелудочной железы при диабете. В этих случаях польза значительно перевешивает риск. Пока неясно, когда можно ждать подобного соотношения в методах борьбы со старением – понятно, что планка безопасности и эффективности будет поднята очень высоко.

И это подводит нас к другой, более фундаментальной проблеме, связанной с исследованиями старения. Каким образом ученые могут определить, что новые методы эффективны? Как правило, для проверки любого нового лекарства или метода лечения в медицине проводятся рандомизированные клинические испытания. Пациентов делят на две группы, одни получают плацебо или стандартный препарат, который давно используется для лечения данного заболевания, а другие – экспериментальное лекарство, и, сравнивая состояние пациентов двух групп, врачи делают вывод о том, как действует новый препарат. Если речь идет об антивозрастной терапии, то нужно смотреть, продлевает ли средство жизнь и здоровье пациентов. Однако, чтобы это оценить, нужны многие годы. Столь долгое ожидание результатов затрудняет подбор добровольцев для участия в таких рандомизированных исследованиях.

В менеджменте, как и в науке, хорошо известно изречение: нельзя улучшить то, что невозможно измерить. В заявлении геронтологов, выступивших с критической оценкой чудес, обещанных индустрией омоложения, подчеркивалось, что процесс старения заметно варьирует от индивида к индивиду. «Несмотря на интенсивные исследования, ученые пока не смогли найти надежные способы измерить процессы, участвующие в старении, – многозначительно указывают авторы. – И потому любые утверждения, будто можно измерить или тем более каким-либо образом изменить биологический или "реальный" возраст человека, следует воспринимать как развлечение, а не науку»[398].

Эти слова отражали истину 20 лет назад, когда были написаны. Но сегодня у нас появляется все больше так называемых биомаркеров, хорошо коррелирующих с базовыми физиологическими процессами и вытекающими из них параметрами. Некоторые признаки возраста очевидны. Волосы у нас становятся тоньше и седеют, кожа сморщивается и теряет упругость, артерии сужаются и становятся более жесткими, а мозг… – словом, вы понимаете, о чем я говорю. Эти признаки субъективны и с трудом поддаются количественной оценке, однако, если подобрать для каждого из них поддающиеся измерению биомаркеры, это уже будет большим шагом вперед. Сегодня, кроме эпигенетических маркеров[399] в ДНК, таких как «часы метилирования Хорвата», о которых шла речь в главе 5, существуют различные маркеры – индикаторы воспаления, сенесценции клеток, уровня гормонов, метаболические и гематологические маркеры, а также маркеры, связанные с паттернами экспрессии генов в разных типах клеток. Таким образом, ученые, возможно, смогут оценить, оказывают ли их методы лечения какое-либо воздействие на процесс старения без пусть и не бесконечного, но определенно долгого ожидания результатов. Несмотря на то что индустрия омоложения сразу же начала использовать все эти биомаркеры и индикаторы старения, их физиологическая основа зачастую еще не вполне ясна, и существует лишь несколько исследований, в которых они сравниваются, для того чтобы выяснить, насколько хорошо они согласуются друг с другом.

Ученые, занимающиеся исследованиями старения, сталкиваются также с проблемами правового характера: обычно клинические испытания одобряются только в целях лечения заболеваний. В научной среде до сих пор идет дискуссия о том, считать ли старение нормальным жизненным процессом или болезнью. Традиционная точка зрения состоит в том, что неизбежное и происходящее с каждым вряд ли можно признать патологией. Разделяющие этот взгляд геронтологи утверждают, что старение есть результат накопленных с течением времени в организме молекулярных изменений, из-за которых он хуже функционирует и становится более подвержен заболеваниям. Таким образом, старение может быть причиной болезней, но само по себе не болезнь. Еще одно существенное различие заключается в том, что обычно можно точно определить, болен ли человек и когда началось заболевание. Но нет единого мнения о том, когда человек становится старым. Поэтому в последнем издании Международной классификации болезней, составляемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), старение не упомянуто. В то время как многие представители геронтологического сообщества были разочарованы этим решением, другие приветствовали его, поскольку опасались, что квалификация старения как болезни может привести к неадекватному лечению – вместо того чтобы искать причину заболевания, врачи могут просто отмахнуться от него как от неизбежного спутника старости.

Тем не менее самым большим фактором риска развития многих заболеваний является именно возраст. Даже во время недавней пандемии COVID–19 вероятность летального исхода для заболевшего примерно удваивалась с каждыми 7–8 годами, так что у 80-летнего пациента вероятность смерти от ковида была примерно в 200 раз больше, чем у 20-летнего. Исходя из этого некоторые специалисты настаивают на том, что старость следует рассматривать как болезнь, которая проявляется по-разному: сюда относятся и диабет, и сердечно-сосудистые заболевания, и деменция или даже сниженная устойчивость к пневмонии или вирусным инфекциям. Разумеется, сегодня, когда на кону стоят миллиардные инвестиции в исследования, и часть геронтологического сообщества, и представители индустрии омоложения упорно лоббируют внесение старения в список болезней. До сих пор FDA с этим не согласно, но при этом одобрило клинические испытания лекарств от прогерии – болезни, при которой человек стареет раньше времени и в возрасте около 15 лет умирает. Еще более удивительно то, что в 2015 г. FDA одобрила программу TAME (Targeting Aging with Metformin) – проведение клинических испытаний по изучению действия метформина на процесс старения здоровых взрослых людей: вероятно, на чиновников повлиял тот факт, что метформин уже был одобрен для лечения диабета и по крайней мере некоторые данные свидетельствуют о его положительном эффекте. Но до тех пор, пока компании, продающие долголетие, не убедят FDA дать ход клиническим испытаниям препаратов для лечения «нормального» старения, им будет сложно проводить