Медицина для умных. Современные аспекты доказательной медицины для думающих пациентов - Алексей Дмитриевич Парамонов

в ограниченном числе случаев: 10–30 %. Иммунотерапия эффективна тогда, когда противоопухолевый иммунный ответ имеется, но он заблокирован. Но в большинстве случаев (более 70 %) по тем или иным причинам иммунный ответ не реализуется. В настоящее время ведется множество исследований, направленных на моделирование иммунного ответа.

Одной из отличительных особенностей является то, что если на иммунотерапию возникает ответ, то он часто может быть очень длительным.

На фоне иммунотерапии также возникает токсичность, в том числе и серьезная. Она имеет другой профиль, нежели чем при стандартной химиотерапии. Связаны эти побочные действия с аутоиммунными реакциями на фоне «гиперактивного» иммунитета. Среди них отмечают

– кожную сыпь и витилиго;

– энтероколит;

– гепатит;

– тиреоидит;

– пневмонит;

– гипофизит;

– увеит;

– надпочечниковую недостаточность;

– нефрит;

– артрит и дерматомиозит;

– панкреатит, аутоиммунный диабет.

Очень важно, чтобы проведение этой терапии осуществлялось врачами-онкологами, имеющими опыт как проведения этой терапии, так и выявления на ранней стадии осложнений и их лечения. Раннее распознавание осложнений позволяет провести эффективное лечение коротким курсом глюкокортикостероидов, однако ряд побочных эффектов может длиться постоянно и требовать заместительной терапии (например, при аутоиммунном поражении щитовидной железы).

Таргетная терапия

Таргетная терапия (ее еще называют биологическая терапия, биотерапия) – это вид лекарственного лечения онкологических заболеваний, основанный на избирательном вмешательстве в определенные внутриклеточные механизмы, необходимые для опухолевого роста. В отличие от традиционной (цитостатической) химиотерапии, которая непосредственно повреждает быстроделящиеся клетки (как хорошие, так и плохие), таргетная терапия блокирует так называемые сигнальные пути, по которым клетка «понимает», что ей нужно делиться.

Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки понимают, когда им нужно делиться, а когда умирать?

Происходит это через активацию определенными веществами – лигандами (например, эпителиальным фактором роста, EGF) – специальных рецепторов на поверхностях клеточных мембран. Эти вещества имеют важную функцию в регуляции внутренних процессов, например, заживление ран и вообще регенерация. Рецепторы также могут находиться внутри клетки и взаимодействовать с теми веществами, которые проходят сквозь мембрану клеток. Взаимодействие рецептора с лигандами активирует сигнальные пути, в результате чего происходит пролиферация клеток.

Как мы знаем, злокачественная опухоль возникает в результате множества мутаций в различных генах, ряд из которых экспрессируется в виде рецепторов (антигенов) на поверхности клеточных мембран. Опухолевые клетки также имеют сигнальные пути, ряд из которых может быть активирован как обычными, так и измененными в результате мутаций определенных генов рецепторами.

Таргетная терапия использует 2 основные группы препаратов – это моноклональные антитела, которые связываются с внешними рецепторами, и малые молекулы, ингибиторы, которые блокируют сигнальные пути внутри клеток (например, ингибиторы тирозинкиназ).

Определенное антитело находит свой антиген и связывается с ним, обеспечивая его невосприимчивость к другим веществам. Антигены и антитела строго подходят только друг к другу (афинны), как ключ к замку, и дефектный (мутировавший) антиген является в этом смысле идеальной мишенью – он присущ только опухолевым клеткам.

Таким образом, таргетная терапия блокирует именно пути передачи (сигнальные пути), которые активируются при взаимодействии рецептора с его лигандом за счет связывания с этими рецепторами. Для этого используются специальные вещества, полученные искусственным путем, – моноклональные антитела.

Блокирование внутриклеточных механизмов осуществляется с помощью искусственно созданных малых молекул, которые могут проходить внутрь клеток сквозь мембрану.

Одна из перспективных задач современной науки в онкологии – поиск таких мишеней, которые присущи только опухолевым клеткам. Одной из первых обнаруженных мишеней, для воздействия на которую был введен в широкую клиническую практику первый препарат для таргетной терапии, был рецептор человеческого эпидермального фактора 2-го типа. Повышенная экспрессия этого антигена (гиперэкспрессия) на поверхности клеток была обнаружена при раке молочной железы. Дальнейшие исследования показали, что встречаемость этой мутации среди всех случаев рака молочной железы определяется примерно в 15–30 %. Гиперэкспрессия данного онкогена (маркера) усиливает пролиферацию (деление) раковых клеток и тормозит их естественную гибель. Это фактор, обусловливающий повышенную агрессивность опухоли и менее благоприятный прогноз. Анти-HER2 терапия сегодня стала «золотым стандартом» в лечении HER2 позитивных пациенток с раком молочной железы.

Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?

Предрасположенность к таргетной терапии определяется с помощью иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследований. С помощью этих исследований определяются мутации (или их отсутствие) в определенных генах или экспрессия антигенов на клеточных мембранах.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, нацеленные или преимущественно нацеленные на какой-либо белок или фермент, который несет мутацию или другие генетические изменения, специфичные для раковых клеток, однако могут быть ситуации, когда, наоборот, наличие мутации предопределяет отсутствие чувствительности опухоли к таргетной терапии. Например, наличие мутации в гене KRAS, NRAS определяет отсутствие чувствительности опухоли к ингибиторам тирозин киназ-антиEGFR препаратам.

Таргетную терапию часто используют вместе с химиотерапией и другими видами лечения рака, однако она может назначаться в виде самостоятельного лечения. В некоторых случаях назначается комбинированная таргетная терапия (двойная анти-HER2 терапия при раке молочной железы или комбинация ингибиторов BRAF и MEK при лечении BRAF-позитивной метастатической меланомы).

В каких случаях назначают таргетную терапию?

Биология опухоли может быть различной даже при одном и том же типе рака. Поэтому таргетная терапия не работает для всех пациентов одинаково, а подбирается индивидуально, в зависимости от молекулярно-генетических характеристик выявленного рака.

Хороший пример – ген KRAS, который кодирует внутриклеточный белок, отвечающий за бесконтрольное деление клеток, устойчивость к апоптозу, метастазирование и процесс образования (ангиогенез) кровеносных сосудов опухоли. Мутация этого гена, которую выявляют примерно у 40 % пациентов с уже диагностированным колоректальным раком, затрудняет лечение моноклональными антителами. Для них такие препараты таргетной терапии, как Цетуксимаб и Панитумумаб, неэффективны.

Пациентам с раком толстой кишки разумно пройти обследование на наличие мутации KRAS. В настоящий момент, помимо этой мутации, определяется ряд других. По мере появления новых мишеней и результатов клинических исследований профилирование опухолей часто пересматривается в сторону расширения. Это помогает назначить самое эффективное лечение.

Один из примеров наиболее частого и широкого применения таргетной терапии – немелкоклеточный рак легкого. При распространенной болезни ткань исследуется на довольно широкий список мутаций: EGFR, ALK, ROS1, PD-L1, а в последнее время – NTRK, MET, каждая из которых определяет высокую чувствительность опухоли к определенной терапии.

В последнее время традиционная система стадирования если не утрачивает своего решающего значения, то во всяком случае значительно дополняется, а лечение рака все чаще определяется не органной принадлежностью, а биологическим подтипом.

Примеры применения таргетной терапии

При лечении HER2-положительного рака молочной железы. Этот тип РМЖ (20–30 % от всех случаев злокачественных заболеваний молочных желез) связан с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста 2), который вызывает рост опухолевых клеток. HER2-таргетная терапия проводится с помощью препаратов Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиниб, Нератиниб и